DISTRIBUTIA SI DEPUNEREA GRASIMII

DISTRIBUTIA SI DEPUNEREA GRASIMII

DISTRIBUTIA_SI_DEPUN_77796.jpgPrevalenta obezitatii printre adulti ca si printre copii este in crestere si ia proportii epidemice. Exista un consens general bazat pe numeroase studii ca obezitatea este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea bolii cardiovasculare, alterari in metabolismul glucozei, anumite cancere, deteriorare intelectuala, si reduce durata vietii. In ciuda acestor observatii, o proportie semnificativa a indivizilor obezi pot fi longevivi fara dezvoltarea vreunei morbiditati din cele mentionate. Una din ipotezele care explica aceasta observatie este ca grasimea intregului corp nu este singura sursa a complicatiilor obezitatii in dauna sanatatii; mai degraba distributia grasimii sau proportia relativa de lipide in diferite compartimente potentiale de depozitare a lipidelor este ceea ce determina riscul metabolic al individului.

Depunerea lipidelor este un proces evolutionist avantajos care permite pastrarea eficienta de calorii maxime per unitate de volum tisular. Compartimentul clasic de depunere a caloriilor in exces este tesutul gras subcutanat (s. c.) care potential serveste si ca protectie in fata temperaturilor reci. Capacitatea de a depozita lipide in tesutul s. c. reprezinta modalitatea de a face fata foametei si resurselor calorice limitate pe de o parte, si manipularii excesului de calorii pe de alta parte. In cazurile in care grasimea s. c. atinge o bariera dincolo de care nu mai poate acumula, lipidele pot fi directionate catre alte zone. In acest scenariu, lipidele pot fi depozitate in compartimente mai putin avantajoase cum ar fi compartimentul intraabdominal (visceral), si in tesuturile insulin-senzitive care sint dispuse sa depoziteze lipide in anumite conditii. Aceasta poate duce la depunerea de lipide in muschii scheletici si ficat, afectind caile lor metabolice normale.

Relatia dintre obezitate, partitia lipidelor, si riscul metabolic

Asocierea tipului 2 de diabet zaharat cu boala cardiovasculara duce la ipoteza ca cele doua boli pot proveni dintr-un antecedent comun. Factorii de risc comuni celor doua boli tind sa se grupeze la anumiti indivizi si au fost denumiti �sindromul de rezistenta la insulina�, subliniind rolul critic al rezistentei insulinei periferice ca forta motoare a procesului patologic in fundal. Acest concept a fost definit �sindromul metabolic� (SM). Indivizii la care se intilnesc cel putin trei din urmatoarele cinci criterii se califica pentru a dezvolta SM: tensiune crescuta, nivel inalt de trigliceride, nivel scazut de HDL-colesterol, glucoza de regim crescuta, si obezitate centrala. Datorita prevalentei sale largi, SM are o importanta enorma clinic si in sanatatea publica, chiar in stadiile sale incipiente, promovind ateroscleroza, si pregatind terenul pentru dezvoltarea diabetului. In acord cu paradigma prezentata, impactul obezitatii este determinat de dispunerea partitiei de lipide, si anume de depozitele specifice in care este pastrata grasimea in exces. Modelul repartitiei lipidelor pentru pastrare are impact asupra profilului secretiei de adipocitokine, asupra concentratiilor circulante de citokine inflamatorii si asupra fluxului de acizi grasi liberi (AGL). Efectul combinat al acestor factori determina sensibilitatea organelor tinta ale insulinei (ca muschii si ficatul) la insulina si are efect asupra sistemului vascular prin afectarea functiei endoteliale. Rezistenta periferica la insulina si disfunctia endoteliala sint promotorii timpurii ai viitoarei patologii, in principal boala cardiovasculara si metabolismul alterat al glucozei, manifestat eventual ca diabet de tip 2.

Gradul de obezitate si riscul metabolic: SM nu se limiteaza la cei cu obezitate severa, ci este semnificativ si printre cei supraponderali si moderat obezi.

Impactul partitiei de lipide: rezistenta severa la insulina este caracterizata de cresterea depunerii lipidelor in compartimentele intramiocitar si visceral.

Depunerea lipidelor in celula musculara (miocit)

Depunerea crescuta a lipidelor intramiocitar se petrece devreme in obezitatea copiilor si este direct asociata cu sensibilitatea periferica la insulina. Copiii obezi care nu au acest mecanism sint mult mai sensibili la insulina. Copiii slabi ai pacientilor cu diabet de tip 2 nu au factorii de obezitate si hiperglicemie, dar au un proces defect de eliminare a glucozei musculare non-oxidativ stimulat de insulina, deci au rezistenta semnificativa la insulina in muschii scheletici, mai devreme decit dezvoltarea oricarei alte manifestari clinice a unui metabolism alterat al glucozei. Cea mai buna explicatie este continutul de lipide intramiocitar, dependent de cantitatea si functionalitatea mitocondriilor. Intr-adevar, s-a constatat o reducere in fosforilarea oxidativa si in productia de ATP, iar continutul de mitocondrii este mic. Un al doilea factor ce duce la acumularea lipidelor intramiocitar poate fi continutul in grasime al dietei. La indivizii obezi inactivi fizic, o crestere continua a aportului de acizi grasi pe calea preluarii in exces a energiei alaturi de o capacitate redusa de a oxida grasimi poate duce la depunere generala de grasime, si anume in muschii scheletici. O a treia sursa evidenta este o crestere in concentratia de de AGL circulanti, caracteristic indivizilor obezi insulin-rezistenti.

Efectele acumularii de lipide intramiocitar asupra raspunsului miocitului la stimularea cu insulina nu sint cauzate de trigliceridele depozitate per se. Mai degraba, derivatii de acizi grasi din aceste lipide cauzeaza o disturbare a caii de transductie a semnalului insulina, ducind in final la preluarea redusa de glucoza. Stimularea cu insulina determina fosforilarea substratului-1 de receptor la insulina (SRI-1), ducind la legarea sa si activarea ‘fosfatidil�-inozitol-3-kinazei (PI3-k). Aceasta duce la traficul transporterului 4 de glucoza (GLUT-4) catre membrana celulara. Derivatii de acizi grasi inhiba aceasta cale prin activarea protein kinazei C-teta, care stopeaza fosforilarea tirozinei de IRS-1(SRI-1) via unei cascade de serin-treonin kinaze. Astfel se reduce activarea PI3-kinazei si traficul redus al GLUT-4 catre membrana celulara.

Continutul de lipide intramiocitar in anumite conditii nu se schimba semnificativ, deci nu este factorul major care determina sensibilitatea la insulina, ci descreste marimea picaturilor lipidice. O crestere in sensibilitatea la insulina induce depozitarea grasimii in picaturi mai mici, fara sa afecteze continutul total de grasime, si asta se cupleaza probabil cu capacitatea oxidativa crescuta legata de o mai mare sensibilitate la insulina.

Depunerea abdominala a lipidelor

Obezitatea partii superioare a corpului, manifestata clinic prin circumferinta crescuta a taliei, se stie ca este asociata cu boala cardiovasculara si diabetul de tip 2. Impactul advers al obezitatii partii superioare a corpului este implicat in acumularea intraabdominala (viscerala) a grasimii, dar totusi efectele adverse ale tesutului s. c. abdominal nu trebuie trecute cu vederea. Sursa majora de AGL circulanti este tesutul gras si se poate presupune ca, odata cu adipozitate mai mare, exista si o crestere a fluxului de AGL. Cind fluxul AGL este exprimat per unitati de masa de grasime (din care AGL sint eliberati), facind astfel posibila o comparatie intre indivizii slabi si cei obezi, turnover-ul AGL este cu ~50% mai mic la obezi. Aceasta poate fi atribuita concentratiilor de insulina circulanta mai mari, care astfel pot preveni o revarsare de AGL eliberati din depozitele de lipide crescute ale persoanelor obeze. Cind turnover-ul AGL este exprimat per masa (unde AGL sint consumati in principal) de corp slab (fara grasime), lipoliza AGL este mai mare la obezi cu ~50% si cei cu obezitatea partii superioare a corpului au rate de lipoliza a AGL mai mari, deci exista diferente in reglarea lipolizei in tesutul adipos.

Grasimea viscerala s-a sugerat ca ar cauza rezistenta insulinei. Este neclar daca relativa rezistenta la insulina a grasimii viscerale rezulta in eliberare crescuta de AGL. S-a demonstrat ca grasimea viscerala crescuta este intr-adevar asociata cu livrarea crescuta a AGL la ficat, dar acest flux visceral al AGL este responsabil pentru doar ~ 20-30% si patul splanhnic contribuie cu pina la 15% din AGL care ajung la ficat. Asta implica faptul ca grasimea viscerala nu este probabil sursa majoritatii AGL sistemici circulanti si efectele sale postulate asupra rezistentei insulinei a tesuturilor, altele decit ficatul, nu pot fi atribuite eliberarii crescute de AGL. Astfel, grasimea abdominala s. c. este probabil sursa cresterii de AGL circulanti. Intr-adevar, grasimea partii superioare a corpului (in principal din tesutul abdominal s. c.) este mai activa lipolitic decit grasimea partii inferioare a corpului si contribuie la majoritatea AGL circulanti in starea post-absorbtiva. Aceasta observatie poate explica implicatiile metabolice adverse ale �modelului de obezitate masculin�, caracterizat prin grasime mai multa in partea superioara a corpului, in comparatie cu �modelul de obezitate feminin� care tipic implica grasime mai multa in partea inferioara a corpului. Astfel, contributia grasimii viscerale la rezistenta la insulina poate fi in legatura cu alte elemente decit eliberarea AGL si prezenta sa poate fi doar un surogat al depozitelor de grasime relativ crescute din partea superioara a corpului. Un mecanism propus prin care grasimea viscerala poate cauza efectele sale adverse este legat de secretia de citokine inflamatorii. Examinata in vitro, grasimea viscerala a demonstrat secretia unor cantitati crescute de mediatori ai inflamatiei, incluzind interleukin-6, IL-6, factorul de necroza tumorala,TNF-alfa, comparativ cu grasimea s. c. Similar, indivizii obezi cu adipozitate viscerala crescuta au markeri crescuti de inflamatie sistemica in comparatie cu subiectii egal de obezi cu grasime s. c. crescuta. Contributia grasimii viscerale la inflamatia cronica sub-clinica tipica vazuta la anumiti indivizi obezi poate astfel sa fie legatura cauzala dintre adipozitatea viscerala si SM si morbiditatea legata de acesta.

Intr-adevar, adultii cu adipozitate viscerala tind sa manifeste rezistenta la insulina, hipertensiune, hipercoagulabilitate si dislipidemie in comparatie cu cei egal de obezi cu nivele mai scazute de grasime viscerala. Adipozitatea viscerala crescuta s-a demonstrat a fi legata si de un profil metabolic aterogenic mai mare in copilarie. Grasimea viscerala este legata de rezistenta la insulina mai mare si raspuns secretor de insulina mai scazut la copiii di adolescentii obezi, promovind potential metabolismul glucozei in deteriorare. Nivelurile de adiponectin sint mai mici la copiii obezi cu depuneri crescute de grasime viscerala, chiar cind comparatia e facuta intre cei cu adipozitate generala similara.

Depunerea hepatica de lipide

Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) reprezinta infiltrarea cu grasime a ficatului fara consum excesiv de alcool. Spectrul BFGNA este cuprins intre infiltrare cu grasime izolata (steatoza), pina la inflamatie (steatohepatita), fibroza si chiar ciroza. Acumularea de lipide in ficat este caracterizata ca steatoza macroveziculara hepatica si este rezultatul unui dezechilibru intre productia si utilizarea de trigliceride. Exista trei surse care pot creste stocul hepatic de acizi grasi: AGL circulanti din diferite compartimente, lipogeneza de novo in ficat, si factori dietetici care promoveaza lipogeneza. Lipogeneza de novo, crescuta in BFGNA, este dependenta de acetil-coenzima A (-Co-A), un intermediar care faciliteaza proteinelor si carbohidratilor sa fie atrase catre caile lipogenice. Cei doi factori principali care conduc lipogeneza de novo sint acetil-CoA carboxilaza si sintaza acizilor grasi. Factorii dietetici care pot promova lipogeneza hepatica includ acizii grasi exogeni ca si carbohidratii care pot conduce formarea trigliceridelor pe calea trioza fosfatului ca baza pentru formarea de glicerol si pe calea formarii acizilor grasi prin acetil-CoA. Un factor dietetic specific care promoveaza lipogeneza hepatica este fructoza, care este un substrat neregulat pentru sinteza trigliceridelor hepatice. Factorii care descresc depozitul de acizi grasi hepatici sint fie sinteza trigliceridelor si fosfolipidelor, sau oxidarea acizilor grasi. Ramasitele de lipoproteina cu densitate foarte joasa si chilomicron contribuie de asemenea la sinteza trgliceridelor hepatice si depozitarea lor. Pasul care limiteaza rata beta-oxidarii mitocondriale este transferul de acizi grasi in mitocondrii, reglat de carnitin palmitoil aciltransferaza-1 care este inhibata de insulina. Echilibrul dintre lipogeneza si lipoliza in ficat este afectat in principal de proportia de insulina si glucagon. In cazul rezistentei la insulina, fluxul de acizi grasi catre ficat este crescut din lipoliza crescuta in tesutul adipos ducind la preluarea crescuta de acizi grasi. Aceasta creste eliminarea glucozei hepatice si declanseaza secretia crescuta de insulina pentru a mentine euglicemia. Concentratiile crescute de insulina in ficat induc lipogeneza de novo creind astfel un cerc vicios. Factorii dietetici precum consumul de carbohidrati (fructoza) si grasimi saturate, vazute tipic la subiectii obezi, pot contribui in continuare la lipogeneza hepatica.

BFGNA nu se limiteaza la adulti si acum a devenit cea mai comuna boala a ficatului printre copiii si adolescentii din America de Nord si Europa. S-a emis ipoteza ca BFGNA poate precede instalarea diabetului de tip 2 la unii indivizi. Standardul pentru diagnosticarea ficatului gras este o biopsie hepatica, dar si metode cantitative neinvazive ca imaginile de rezonanta magnetica si spectroscopia. In clinica se foloseste ca surogat evaluarea nivelurilor alaninaminotransferazei. In concluzie, infiltrarea grasa a ficatului este comuna printre copiii si adolescentii obezi si este asociata cu componentele adverse SM, si anume rezistenta la insulina, dislipidemia, si metabolismul alterat al glucozei.

Depunerea lipidelor si inflamatia sub-clinica

Tesutul adipos nu este doar un simplu rezervor de energie depozitata sub forma trigliceridelor, ci serveste si ca organ secretor activ eliberind numeroase peptide si citokine in circulatie. In prezenta obezitatii, echilibrul dintre aceste numeroase molecule este alterat, asa incit adipocitele largite produc mai multe citokine pro-inflamatorii (TNF-alfa, IL-6) si mai putine peptide anti-inflamatorii (adiponectin). Relatia dintre cresterea moleculelor pro-inflamatorii circulante si rezistenta periferica la insulina este mediata de interfata comuna a acestor semnale si calea de transductie a semnalului insulina. Productia dereglata de adipocitokine participa in dezvoltarea bolilor metabolice si vasculare legate de obezitate.

Pe masura ce gradul de obezitate creste, tesutul adipos este infiltrat de macrofage. Acestea pot fi sursa majora de citokine pro-inflamatorii (proteina C-reactiva, IL-6) initiind o stare ce duce la dezvoltarea rezistentei la insulina si disfunctia endoteliala. Nivelul de adiponectin, biomarker-ul anti-inflamator, descreste cu cresterea nivelului de obezitate si rezistenta la insulina. Inflamatia poate fi veriga lipsa dintre obezitate si rezistenta la insulina.

23189

Alte articole despre Slabire

12