Concepte de baza in imunoterapia cancerului vezicii urinare

Concepte de baza in imunoterapia cancerului vezicii urinare

Scenariul terapeutic in cancerul urotelial metastatic este intr-o continua schimbare datorita noilor achizitii in domeniul anticorpilor monoclonali care au drept tinta interactiunea PD-1/PDL1, cunoscuti drept inhibitori ai punctelor de control. Acesti noi agenti care reprezinta baza imunooncologiei moderne au drept numitor comun modularea sistemului imun in vederea actiunii asupra cancerului vezicii urinare intr-o maniera oarecum similara actiunii bacilului Calmette-Guerin(BCG) in cancerele superficiale ale vezicii urinare.

Succesul remarcabil in cadrul studiilor clinice al inhibitorilor punctelor de control a condus la proceduri de aprobare accelerata al mai multor molecule care au devenit standard terapeutic in cancerul metastatic al vezicii urinare dupa esecul chimioterapiei standard.

In mai anul trecut, Agentia Americana a Medicamentului (FDA) a decis aprobarea primului inhibitor anti PDL1 in terapia cancerului urotelial avansat. Acest produs numit atezolizumab, reprezinta o alternativa superioara chimioterapiei clasice atat din punctul de vedere al tolerabilitatii cat si al eficientei.

Susceptibilitatea raspunsului imun in cazul cancerului vezicii urinare a fost pusa in evidenta cu decenii in urma, odata cu identificarea raspunsului imun secundar administrarii bacilului Calmette-Guerin(BCG )intravezical in cazul cancerelor vezicale superficiale, procedura ramasa si la ora actuala ca standard terapeutic pentru acest tip de tumori.

Rolul sistemului imun in cancerul vezicii urinare

Supresia imuna reprezinta un factor important in dezvoltarea cancerului vezical, fapt dovedit de cresterea incidentei neoplaziilor la varstnici sau la cei supusi procedurilor de transplant. In mod specific, in conditii de imunosupresie, riscul de a dezvolta un cancer de vezica urinara este de peste 3 ori mai mare. Proliferarea rapida a celulelor neoplazice elibereaza in circulatia sangvina antigene tumorale care sunt procesate de catre celulele prezentatoare de antigen(APC) si prezentate limfocitelor T de la nivelul ganglionilor limfatici. Factori costimulatori influenteaza sinteza de celule T efectorii care recunosc aceste antigene si initiaza raspuns specific conducand la moartea celulelor neoplazice.

Alternativ, semnale inhibitorii conduc la sinteza de celule T reglatorii care interpreteaza antigenele drept proprii; in acest caz sistemul imun este supresat, permitind supravietuirea celulelor tumorale. Limfocitele T citotoxice nou activate intra in circulatia generala si infiltreaza tesutul tumoral. In conditiile prezentei de factori costimulatori, sistemul imun este activat si se initiaza distructia celulelor tumorale, care suplimentar elibereaza o cantitate suplimentara de antigene, in acest fel mentinandu-se un turn-over distructiv asupra acestora. In conditiile existentei de semnale inhibitorii pe suprafata celulelor tumorale, limfocitele T citotoxice considera celulele tumorale drept proprii si nu le influenteaza procesul de proliferare.

Pentru a putea stimula un raspuns imun antitumoral trebuie ca mai intai sistemul imun sa identifice celulele maligne. Activarea sistemului imun a fost identificata maximal in tumorile cu procent mare de mutatii somatice. Cu cat nivelul mutatiilor este mai mare cu atat sinteza de neoantigene tumorale este mai mare si implicit, activarea sistemului imun este mai puternica. Cancerele uroteliale sunt inalt mutagene, similare melanomului malign si anumitor tipuri de cancere pulmonare.

Terapia intravezicala cu BCG se bazeaza pe acest concept- activarea nespecifica a sistemului imun, recunoasterea celulelor tumorale si initierea apoptozei(mortii celulare programate) acestora. Mecanismul concret de actiune al instilatiilor intravezicale cu BCG ramane partial cunoscut. Administrarea intravezicala de BCG expune celulele uroteliale contactului cu acesta. Rezultatul este un raspuns inflamator local si eliberarea de citokine care initiaza raspunsul imun adaptativ impotriva celulelor tumorale vezicale.

Inhibitorii punctelor de control reprezinta cea mai promitatoare imunoterapie in cancerele vezicii urinare. Antigenele tumorale sunt prezentate limfocitelor T de catre celulele prezentatoare de antigen. In acelasi timp se initiaza o cale de costimulare intre aceste celule, care este esentiala pentru distructia tumorii de catre limfocitele T citotoxice. Pe de alta parte limfocitele T prezinta receptori PD1(programmed death-1) care se cupleaza cu liganzii de pe celulele tumorale PD-L1, care initiaza un raspuns inhibitor asupra limfocitelor T citotoxice, permitind celulelor tumorale sa scape distructiei mediate imun. Aceasta cale a fost studiata extensiv in cancerele uroteliale local avansate si metastatice datorita exprimarii crescute a nivelului PD-L1 in aceste tipuri de cancer. Prezenta PD-L1 este obisnuita in cancerele avansate. Pe de alta parte este un factor predictiv pentru mortalitatea prin cancer urotelial dupa procedurile de cistectomie.

Noii agenti monoclonali care au drept target PD1 de pe suprafata celulelor T sau PDL1 de pe suprafata celulelor tumorale blocheaza interactiunea acestor 2 proteine celulare permitind celulelor T citotoxice sa initieze distrugerea celulelor tumorale. In acest moment, la nivel mondial sunt aprobati si utilizati inhibitori ai punctelor de control care actioneaza atat asupra receptorului PD1 de pe suprafata limfocitelor T(Nivolumab, Pembrolizumab) cat si asupra receptorului PD-L1 de pe suprafata celulelor tumorale(Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). Indicatia terapeutica a acestor molecule ramane carcinomul urotelial local avansat sau metastatic in linia a 2-a de tratament, dupa esecul chimioterapiei standard in linia 1 de tratament.

Sursa foto: Shutterstock